Prof. Dr. Mehmet Akbulut’tan Pulmoner Hipertansiyon (PH) Hakkında Bilgilendirme

Prof. Dr. Mehmet Akbulut’tan Pulmoner Hipertansiyon (PH) Hakkında Bilgilendirme

1. GİRİŞ

Pulmoner hipertansiyon (PH), başta kalp-damar ve solunum yolu hastalıkları olmak üzere, çeşitli hastalıkların akciğer damar sisteminde yol açtığı hasarlar nedeniyle, meydana gelen daralma ve/veya tıkanıklıklarla birlikte, akciğer damar sisteminde ileriye doğru kan akışının kısmi engellenmesi ve buna bağlı olarak da geriye doğru basınç artışı ile karakterize, heterojen bir damar hastalığı modelidir. Etiyolojik çeşitlilikten kaynaklı birden fazla klinik durum ile ortaya çıkabilir. PH’ın erken tanı ve tedavi yönetimindeki herhangi bir zafiyet veya gecikme hastaları önce sağ kalp yetersizliğine, akabinde ise hızla ölüme sürükler.

PH’ın kesin tanısı kalp kateterizasyonu (KK) ile yapılan hemodinamik incelemelere dayanır. Ancak nihai tanı ve sınıflandırma, klinik tablonun tümünü yansıtan incelemelerin sonuçları doğrultusunda yapılandırılır.

1. TANIM VE SINIFLANDIRMA

2.1 Tanım

Pulmoner hipertansiyon (PH), ortalama pulmoner arter basıncının (oPAB) normalin üst sınırının üzerine çıkmasıyla karakterize bir hemodinamik durumdur. Sağlıklı bireylerde istirahat sırasında sırtüstü pozisyonda yapılan invaziv hemodinamik ölçümlerde (kalp kateterizasyonu yapılan ölçümlerde), normal oPAB’nin üst sınırı 20 mmHg olarak kabul edilmiştir. Buna göre oPAB’ın 20 mmHg’nin üzerine çıkması PH olarak tanımlanır (Tablo 1)¹.

 2.2 Klinik sınıflandırma

PH’nin klinik sınıflandırmasının genel amacı, PH ile ilişkili klinik durumları benzer patofizyolojik mekanizmalara, klinik sunuma, hemodinamik özelliklere ve terapötik yönetime göre kategorize etmektir. Buna göre çocuklarda ve yetişkinlerde beş alt gruba ayrılır (Tablo 2)².

1. EPİDEMİYOLOJİ

PH önemli bir küresel sağlık sorunudur.  Tüm yaş gruplarında yaklaşık %1; 65 yaş üstü bireylerde ise %10 civarında görüldüğü tahmin edilmektedir. Dünya genelinde, PH’ye neden olan hastalıklar içinde ilk sırada sol kalp hastalıkları, ikinci sırada ise akciğer hastalıklarının sorumlu olduğu düşünülmektedir³. Bununla birlikte doğuştan kalp hastalıkları, bazı enfeksiyöz hastalıklar (şistozomiyazis, insan immün yetmezlik virüsü [HIV]) ve yüksek irtifa gelişmekte olan ülkeler için son derece önemli, ancak yeterince araştırılmamış PH nedenleri arasında yer alırlar.

2. PULMONER HİPERTANSİYONDA TANISAL YAKLAŞIM

Tanısal yaklaşımın iki temel amacı vardır. Bunlardan ilki PH’den erken dönemde şüphelenmek ve tespit etmek; ikincisi ise PH’nin etiyolojik ve patofizyolojik özelliklerini tanımlayıp uygun bir tedavi yönetimi seçeneği sunmaktır.

Açıklanamayan dispne ve/veya PH şüphesi uyandıran belirti/bulguları olan hastalarda çok aşamalı pragmatik bir tanı yaklaşımı düşünülmelidir.  Bu nedenle son zamanlarda basit, invazif olmayan araçlarla başlayıp, yaygın görülen kalp ve akciğer rahatsızlıklarının da değerlendirildiği, daha karmaşık tanı yöntemleriyle devam eden kademeli bir tanı algoritması benimsenmiştir (şekil 1)⁴.

Şekil 1 Pulmoner hipertansiyon (PH) için önerilen tanı yaklaşımı. DSÖ-FS: Dünya Sağlık Örgütü fonksiyonel sınıfı; BNP: beyin natriüretik peptidi; NT-proBNP: N-terminal pro-BNP; TRV: triküspit regurgitasyon hızı; 2D: iki boyutlu; AKG: arteriyel kan gazları; SFT: akciğer fonksiyon testi; DLCO: akciğerin karbon monoksit için difüzyon kapasitesi; BT: bilgisayarlı tomografi; PG: poligrafi; ONO: gece boyunca oksimetre; V′/Q′ taraması: akciğerin ventilasyon/perfüzyon taraması; 6MWT: 6 dakikalık yürüme testi; KPET: kardiyopulmoner egzersiz testi; MRI: manyetik rezonans görüntüleme; IAH-PD: interstisyel akciğer hastalığıyla ilişkili pulmoner hipertansiyon; PAH: pulmoner arteriyel hipertansiyon; KTEPH: kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon; kpkPH: kombine post- ve pre-kapiller PH.

Birinci aşama: Hastaların kapsamlı klinik öykülerinin, semptomlarının ve fizik muayene bulgularının değerlendirildiği aşamadır. PH’li hastalarda en sık görülen semptomlar efor sırasında dispne, yorgunluk ve hızlı bitkinliktir. Bendopne (öne eğilirken dispne), sıvı tutulmasına bağlı kilo alımı veya fiziksel efor sırasında senkop da görülebilir (şekil 2)⁵.

Şekil 2 Pulmoner hipertansiyonlu hastalardaki belirtiler

Öyküde PH ile ilişkili risk faktörlerine ait (örneğin bağ dokusu hastalığı, portal hipertansiyon, HIV, konjenital kalp bozuklukları, tromboembolik hastalık, sol kalp hastalıkları, akciğer hastalıkları ve uyuşturucu kullanımı) bulgulara özel dikkat gösterilmelidir. Kapsamlı bir fizik muayenede, belirgin ikinci kalp sesi ve daha ileri aşamada ise triküspit yetmezliğine bağlı sistolik üfürüm veya pulmoner kapak yetersizliğine bağlı diyastolik üfürüm (Graham Steell üfürümü) tespit edilebilir. Özellikle periferik ödem, genişlemiş ve pulsatil juguler venler, hepatomegali veya asit gibi belirtiler ciddi sağ kalp yetersizliği ile ilişkili olabileceği unutulmamalıdır (şekil 3)⁵.

Şekil 3 Pulmoner hipertansiyonlu hastalarda klinik bulgular,

DKH: Doğumsal kalp hastalığı, GÖRH: Gastroözofajiyal refü hastalığı, KHT: Kalıtımsal hemorajik telanjiyektazi, KTEPH: Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon, PDA: Patent duktus arteriosus, PVOD: Pulmoner veno-oklüziv hastalık, SaV: Sağ ventrikül, Ssc: Sistemik skleroz.

İkinci aşama: Basit, noninvaziv araçlar kullanılarak temel araştırmaların yapıldığı aşamadır. Bu aşamada kullanılan araçlar PH’nin tam olarak doğrulanmasına veya dışlanmasına yardımcı olmasa da; hastaların ilk klinik değerlendirmeleri ve ayırıcı tanılarının yapılması açısında son derece faydalıdır. Bu aşamada kullanılan temel değerlendirme araçları ise göğüs radyografisi, bazal EKG, oksijen satürasyonu ölçümü ve temel laboratuvar parametreleri (kan sayımı, serum elektrolitleri, böbrek fonksiyonları, karaciğer fonksiyon testleri ve beyin natriüretik peptitler)’dir. Dispnesi olan yetişkin hastalarda EKG’deki sağ eksen sapması, PH için yüksek bir pozitif öngörü değerine sahiptir⁶. EKG ile ayrıca aritmiler ve sol kalp hastalığı ile ilgili belirtiler de tespit edebilir. Şiddetli dispnenin olmadığı, normal BNP/NT-proBNP ve normal gaz değişimi ile normal bir EKG, düşük bir PH olasılığı ile ilişkilidir^6,7.

Üçüncü aşama: Kalp ve akciğerlerin ayrıntılı bir şekilde değerlendirildiği aşamadır. Bu aşamanın en önemli tanı aracı, sağ-sol ventrikül anatomisi, sağ-sol ventrikül’ün işlevleri, kapak anormallikleri ve pulmoner dolaşım hakkında kapsamlı bilgi sağlayan, ekokardiyografidir (şekil 4) ^8,9.

Şekil 4 Pulmoner hipertansiyonun değerlendirilmesinde kullanılan transtorasik ekokardiyogra parametreleri. Sağ atriyum, SaAB: Sağ atriyal basınç, SaV: Sağ ventrikül, SaVÇY-İS: Sağ ventriküler çıkım yolu ivmelenme süresi, SaV-FAD: Sağ ventriküler fraksiyonel alan değişimi, SoA: Sol atriyum, SoV: Sol ventrikül, SoVEİ: Sol ventrikül eksantrisite indeksi, sPAB: Sistolik pulmoner arter basıncı, TADSS: Triküspit anüler düzlem sistolik sapması, TRH: Triküspit regürjitasyon hızı, hSaAB: Tahmini sağ atriyal basınç, TR: Triküspit regürjitasyon, ^a:İnspirasyon sırasındaki kollaps.

Özellikle sol ventrikül fonksiyonlarının değerlendirilmesinde [düşük ejeksiyon farksiyonlu kalp yetersizliği (DEFKY), korunmuş ejeksiyon farksiyonlu kalp yetersizliği (KEFKY), kapak kalp hastalığı ya da kardiyomiyopati] prognostik bilgiler sağlar. Ayrıca tepe triküspit regurgitasyon hızına (TRV) dayalı tahmini sistolik pulmoner arter basıncı ve PH’yi düşündüren ek bulguların analizi, ekokardiyografik PH olasılığının tahmin edilmesini sağlar (şekil 5, tablo 3). TRV’nin > 3,4 m·s ^−1, olması, PH’nin ekokardiyografik ek belirtilerinden bağımsız olarak, yüksek bir PH olasılığını düşündürür. 2,9 – 3,4 m·s ^-1 arasındaki TRV değerleri, PH’nin orta düzeyde olasılığı ile ilişkilidir; ancak PH’nin daha fazla ekokardiyografik belirtisinin bulunması, yüksek PH olasılığı ile sonuçlanır. TRV’nin ≤2,8 m·s ^-1, olması düşük PH olasılığı ile ilişkilidir; ancak PH’nin daha fazla ekokardiyografik belirtisinin bulunması, PH olasılığını orta düzeye çıkarabilir (şekil 5)^1,10,

Şekil 5 Ekokardiyograde pulmoner hipertansiyon olasılığı ve ileri değerlendirmeye ilişkin öneriler.

EKO: Ekokardiyogra , E: Evet,  H: Hayır, KPET: Kardiyopulmoner egzersiz testi, KTEPH: Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon, PAH: Pulmoner arteriyel hipertansiyon, PH: Pulmoner hipertansiyon, SKK: Sağ kalp kateterizasyonu, SoKH: Sol kalp hastalığı, TRH: Triküspit regürjitasyon hızı.

Ekokardiyografik olasılık, tanısal kalp kateterizasyon kararını vermede önemli bir rol oynar. Ancak burada pulmoner basınçların potansiyel olarak düşük veya yüksek hesaplanma ihtimali de son derece yüksektir. Bu nedenle, kalp kateterizasyonu ile ilgili nihai karar, tüm klinik bilgiler dikkatlice değerlendirildikten sonra verilmelidir. Genellikle, klinik olarak anlamlı bilgi ve/veya anlamlı terapötik bir sonuç bekleniyorsa kalp kateterizasyonunun yapılması önerilir, aksi halde önerilmez. Özellikle PH olasılığı yüksek hastalar veya risk faktörleri olup da PH olasılığı orta düzeyde olan hastalar ya da PAH veya KTEPH ile ilişkili durumlara sahip hastalar, kalp kateterizasyonu için öncelikli adaylardırlar. Bununla birlikte tanısal belirsizlik durumunda PH’nin ekokardiyografik olasılığı orta veya düşük olsa bile tanısal amaçlı kalp kateterizasyonu önerilir ⁴.

Üçüncü adımda solunum sistemi ile ilgili incelemelerin de (arteriyel kan gazı analizi, D_LCO’nun da olduğu solunum fonksiyon testleri (SFT), toraks BT’nin olduğu görüntüleme teknikleri ve hipoventilasyon sendromu şüphesi olan hastalarda poligrafi ya da gece oksimetresi) yapılması önerilir. PAH’lı hastalarda oksijen parsiyel basıncı genellikle normal veya hafif azalmıştır. Ancak daha ciddi bir azalmalar önemli hava yolu tıkanıklığını, parankimal akciğer hastalığını, sağdan sola şantları, PVOD’yi veya karaciğer hastalıklarını düşündürür. Bununla birlikte PAH’lı hastalarda alveoler hiperventilasyon nedeniyle arteryel karbondioksit parsiyel basıncı tipik olarak normaldir; ancak bazen azalabilir. Karbondioksit parsiyel basıncının daha ciddi bozulduğu durumlarda önemli hava yolu veya parankimal akciğer hastalığı düşünülmelidir^11,12. PH’lı hastalarda düşük D _LCO (< %40) sıklıkla parankimal akciğer hastalığı veya PVOD ile ilişkilidir; bu nedenle bu hastalarda yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografi (HRCT) yapılması önerilir¹³.

PH’li hastalarda göğüs BT’si, göğüs radyografisine göre daha tercih edilen görüntüleme yöntemidir. Bununla birlikte geleneksel bir göğüs radyografisi PH’li hastalarda kardiyak silüetin karakteristik bir konfigürasyonunu, pulmoner arkı, arterlerdeki genişlemeyi ve diğeri birçok anormal bulguyu sunabilir. Ancak göğüs BT’si, PH ve PH’nin altında yatan akciğer hastalıkları ya da spesifik bazı özel durumlar hakkında daha fazla bilgi sunar¹⁴. Özellikle PH’in belirtileri arasında yer alan genişlemiş pulmoner arter çapı, pulmoner arter çapının aortaya oranı ve genişlemiş sağ kalp boşluklarına ait bulguları BT daha iyi gösterir¹⁴. BT’de görülen sentrilobüler buzlu cam opasitelenmeleri, septal çizgilenmeler ve lenfadenopati gibi parankimal değişiklikler PVOD’yi düşündürmelidir¹⁵. BT pulmoner anjiyografi (BTPA) ise kronik tromboembolik pulmoner hastalığın direkt ve indirekt belirtileri olan pulmoner arterlerdeki dolum defektlerini ve web / bant şeklindeki lezyonları tespit etmek için kullanılır. Son yıllarda, yeni otomatize algoritmalar göğüs BT’sinin klinik kullanımının artmasına önemli katkılar sağlamıştır. Pilot çalışmalarda yapay zeka başarıyla uygulanmıştır ve önümüzdeki yıllarda PH’nin tanısal doğruluğunun artırması muhtemeldir^16.17.

Dördüncü aşama: Ventilasyon/perfüzyon (V ‘/ Q ‘) görüntülemenin yapıldığı aşamadır. Negatif bir V ‘/ Q ‘ taraması önemli tromboembolik hastalığı dışlarken, normal ventilasyon varlığında perfüzyonun olmaması tromboembolik hastalığı düşündürür¹⁸. Bununla birlikte, PAH hastalarında da V ‘/ Q ‘ görüntülemelerinde de düzensizliklere rastlanılabilir; özellikle eşleşmiş V′/Q′ defektlerinin varlığı, parankimal akciğer hastalığını düşündürmesi açısından önemlidir. Ayrıca bu aşamada ayrıntılı laboratuvar testleri (serum demir düzeyi, tiroid stimülan hormon düzeyi, hepatit virüsleri, HIV, vb.) ve temel immünolojik laboratuvar çalışmaları (antinükleer antikorlar, antisentromer antikorları ve anti-Ro) da yapılır. KTEPH’den şüphelenilen hastalarda antifosfolipid sendromunun biyolojik belirteçleri taranmalıdır. IPAH veya madde kullanımı öyküsü olan hastalara idrar tahlili yapılarak, idrar metanfetamin düzeyi araştırılmalıdır¹⁹. Ayrıca bu aşamada hastaların egzersiz toleransını ve fonksiyonel kapasitesini değerlendirmek için 6DYT yapılmalıdır. Siroz, vasküler malformasyon, portal ven trombozu veya tıkanıklığı gibi portal hipertansiyonun varlığını ve altta yatan nedenini belirlemek için batın ultrasonunda yapılması etiyolojik bilgi sağlaması bakımında önemlidir. Kardiyopulmoner egzersiz testi (KPET) ve kardiyak MR gibi ek incelemeler tanı doğruluğunu artırabilir.

Beşinci adım: Noninvaziv incelemeler sonucunda PH şüphesi doğan hastaların; mevcut klinik bilgilerinin detaylı bir şekilde incelenmesi ve kalp kateterizasyonlarının yapılması için PH konusunda uzman merkezlere yönlendirildiği aşamadır. Ayrıca bu aşama, hemodinamik fenotipe bağlı olarak, vazoreaktivite testi, egzersiz testi veya sıvı yükleme testi tanısal kalp kateterizasyonunun bir parçası olarak yapıldığı aşamadır.

4.1 Tarama ve erken teşhis

Klinik kötüleşmeyi önleyen etkili tedavilere rağmen, semptom başlangıcından PH tanısına kadar geçen süre halen 2 yıldan fazladır ve hastanın çoğu ileri evrede müracaat etmektedir. Tanıya kadar geçen sürenin azaltılması hastalarda duygusal belirsizliği azaltacağı gibi, sağlık hizmeti kaynaklarının kullanımını azaltabilir ve tedavilerin daha etkili olduğu erken bir aşamada yapılmasına izin verir.

Erken tanıyı koymayı kolaylaştırmak için; (1) asemptomatik yüksek riskli grupların (sistemik skleroz, BMPR2 mutasyon taşıyıcıları, kalıtsal PAH’lı hastaların birinci derece yakınları ve karaciğer nakli veya transjuguler portosistemik şant için değerlendirmeden geçen hastalar),  (2) semtomatik riskli grupların (portal hipertansiyon, HIV enfeksiyonu, sistemik skleroz dışı BDH olan hastalar) ve (3) risk altında olduğu düşünülen pulmoner embolili hastaların çok yönlü araştırılması gerekir²⁰.  Genel olarak, yıllık ekokardiyografi, EKG ve NT-proBNP/BNP, bu hastalarda tarama için değerli araçlar olarak kabul edilir. Son zamanlarda yapılan çalışmalarda, PH için risk durumu varlığında oPAB’ı 21–24 mmHg ve/veya PVD’si 2–3 WU olan hastaların hemodinamik ilerleme riski altında olabileceğini tespit edilmiştir^21-23.

1. PULMONER ARTEİYEL HİPERTANSİYON (PAH): GRUP 1

5.1 Klinik özellikler

Pulmoner arteriyal hipertansiyon (PAH), ilerleyici pulmoner vaskülopati ve bu vaskülopatinin yol açtığı ilerleyici sağ ventrikül işlev bozukluğu ile karakterize PH’ın klinik formlarından biridir (Şekil 6).

Şekil 6 Pulmoner arteriyel hipertansiyonda (Grup 1) patozyoloji

5.2 Şiddet ve risk değerlendirmesi

PAH’lı hastaların risk düzeyinin belirlenmesi, sonuçların tahmin edilmesinde ve tedavinin yönlendirilmesinde, yol gösterici bir yönetimdir. Bütüncül değerlendirildiğinde, mevcut tüm çalışmalar PAH’lı hastaların düşük risk statüsüne ulaşmaları ve/veya bu statüyü sürdürmeleri, olumlu ve tavsiye edilen bir durumdur. Bu nedenle günümüzdeki PAH yönetim stratejileri, risk temelli ve hedef odaklı yaklaşımlar üzerine kurulmuştur²⁴. Tanı sırasında; hastalık türü, Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) – Fonksiyonel Sınıf (FS), 6 Dakikalık Yürüme Mesafesi (6DYM) ve hemodinamiklerin güçlü bir şekilde vurgulandığı; çok sayıda parametrenin dahil edildiği üç katmanlı risk değerlendirme modeli önerilir (Tablo 4) ²⁴.

6DYM: 6-dakika yürüme mesafesi, AHİ: Atış hacmi indeksi, CI: Kardiyak indeks, KMR: Kardiyak manyetik rezonans, KPET: Kardiyopulmoner egzersiz testi, BNP: Beyin natriüretik peptid, NT-proBNP: N-terminal pro-BNP, PAH: Pulmoner arteriyel hipertansiyon, SaA: Sağ atriyum, SaAB: Sağ atriyal basınç, SaVEF: Sağ ventriküler ejeksiyon fraksiyonu, SaVSSHİ: Sağ ventriküler sistol sonu hacmi indeksi, sPAB: Sistolik pulmoner arter basıncı, SvO2: Karma venöz oksijen satürasyonu, TADSS: Triküspit anüler düzlem sistolik sapması, tah.: Tahmini, VE/VCO2: Karbondioksit ventilasyon eşdeğerleri, VO2: Oksijen alımı, DSÖ-FS: Dünya Sağlık Örgütü fonksiyonel sınıfı.

Bununla birlikte, takip sırasında en öngörücü prognostik faktörlerin (DSÖ-FS, 6DYM ve natriüretik peptitler) kullanıldığı basitleştirilmiş dört katmanlı risk değerlendirme modeli (Tablo 5) ²⁴ tercih edilir.

6DYM: 6-dakika yürüme mesafesi, BNP: Beyin natriüretik peptid, NT-proBNP: N-terminal pro-BNP, DSÖ-FS: Dünya Sağlık Örgütü fonksiyonel sınıfı.

Risk, toplam puanın değişken sayısına bölünüp bir sonraki tam sayıya yuvarlanmasıyla hesaplanır.

Gerek görülmesi durumunda, takip sırasında sağ kalp görüntülenmesi ve hemodinamiklerin de içinde olduğu ek değişkenlere de bakılabilir²⁰. Bununla birlikte hangi evrede olursa olsun yaş, cinsiyet, hastalıkt ürü, eşlik eden hastalıklar ve böbrek fonksiyonu gibi bireysel faktörler daima göz önünde bulundurulmalıdır.

5.3 Tedavi

Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) hemodinamik parametrelerde, sağ kalp fonksiyonunda, egzersiz kapasitesinde, yaşam kalitesinde ve sağ kalımda önemli bozulmalara yol açar. Dolayısıyla klinik uygulamada mevcut tedavi stratejilerinden, birçok yaşamsal parametre (DSÖ-FS, egzersiz kapasitesi, hemodinamikler, sağ kalp fonksiyonu ve beyin natriüretik peptit düzeylerini) ile sağ kalımı da iyileştirmeleri beklenir. Ancak günümüzdeki PAH tedavi stratejilerinin hiçbiri tam bir remisyon yeteneğinden yoksunlar. Bu nedenle güncel  tüm PAH tedavi kılavuzları, hastaları düşük risk profiline ulaştıran (bir yıllık tahmini ölüm oranı <%5) ve ulaşılan düşük riskin idamesini sağlayan tedavi stratejilerini önerir²⁵. Aynı kılavuzlar, PAH alt tipi ve şiddeti, hasta yaşı, eşlik eden hastalıklar, daha önce kullanılan ya da  halen kullanılmakta olan PAH ilaçları ve hasta tercihleri doğrultusunda tedavi hedeflerinin bireyselleştirilmesini de vurgularlar^20,26.  PAH ilaç tedavi stratejilerinin yanı sıra, genel tedbirler (fiziksel aktivite ve gözetimli rehabilitasyon, antikoagülasyon, diüretikler, oksijen, kardiyovasküler ilaçlar, anemi ve demir düzeyi, aşılama, psikososyal destek) ve özel durumların (gebelik ve doğum kontrolü, cerrahi işlemler, seyahat ve irtifa ) bakımının da, ideal bir hasta yönetiminin tamamlayıcı öğeleri olduğu unutulmamalıdır^20,26.

PAH hastalarının başlangıç ve takip sırasındaki tedavi kararları; hastalık türü ve şiddeti, eşlik eden hastalıkların varlığı ya da yokluğu, tedavilere erişim imkanı, ekonomik düzey ve hasta tercihleri gibi durumları dikkate alan, doğrulanmış çok parametreli kapsamlı risk hesaplayıcılarının sonuçlarına göre verilir²⁴.

Akut vazoreaktivite testine anlamlı (pozitif) yanıt veren (kardiyak çıktıda azalma olmaksızın oPAB’da ≥10 mmHg düşüş ve birlikte oPAB’ın <40 mmHg olması durumu) veren idiyopatik, kalıtsal ve ilaca bağlı PAH’lı hastaların, aynı zamanda uzun dönemde kalsiyum kanal blokeri (KKB)’ne de olumlu yanıt verebilecekleri düşünülür. Bu nedenle fenotipik olarak, mPAB 25 mmHg ve PVR >3 WU olan PAH tanısı doğrulanmış ve akut vazoreaktivite testine anlamlı (pozitif) yanıt veren idiyopatik, kalıtsal ve ilaca bağlı PAH’lı hastalara  yarı ömürleri uzun,  güvenirlilik profilleri  son derece iyi, yüksek doz nifedipin, felodipin, diltiazem ve amlodipin gibi KKB ilaçlar önerilir (Tablo 6)^2,26.

Ancak, ilaçların güvenirliliği ve etkinliği açısından bu hastalar yakından izlenilmesi gerekir. Bu nedenle tedavinin 3-6. aylarında ilaçların kalıcı vazodilatör yanıtının devam edip etmediğini test etmek ve olası doz artışı ihtiyacını belirlemek için hastalara, kalp kateterizasyonu ve vazoreaktivite testinin de içinde olduğu tam bir değerlendirme yapılmalıdır.

Periyodik değerlendirmelerde akut vazoreaktivite testine tatminkar yanıt veren [KKB tedavisi altındayken DSÖ-FS I/II ve belirgin hemodinamik iyileşme (oPAB <30 mmHg ve PVD <4 WU)] hastalara, tedavi değişikliğine gidilmeden mevcut tedavilerinin devam edilmesi önerilir. Ancak tatminkar yanıt alınmayan hastalarda KKB’ler kesilmeden, PAH hedefli ilaç tedavi stratejilerine geçilmesi önerilir (Tablo 6)².  

Fenotipik olarak, mPAB 25 mmHg ve PVR >3 WU olup da PAH tanısı doğrulanmış, akut vazoreaktivite testine anlamlı yanıt vermeyen, başlangıçta kardiyopulmoner ek hastalığı ve yüksek riskli olmayan hastalara endotelin reseptör blokeri (ERA) ve fosfodiesteraz-5 inhibitörü (PDE-5I)’den oluşan oral ikili kombinasyon tedavisi önerilirken; yüksek riskli hastalara, ERA, PDE-5I ve paranteral (iv, sc) prostasiklin yolağı ajanlarından (PPA) oluşan üçlü kobinasyon tedavisi önerilir (Şekil 7).²⁶

Şekil 7 Tedavi algoritması. PAH: pulmoner arteriyel hipertansiyon; IPAH: idiyopatik PAH; HPAH: kalıtsal PAH; İT: ilaç ve toksin; BDH: bağ dokusu hastalığı; ERA: endotelin-1 reseptör antagonisti; PDE-5i: fosfodiesteraz-5 inhibitörü; iv : intravenöz; sc: subkutan; PPA: prostasiklin yolağı ajanı; sGCS: çözünür guanil siklaz uyarıcısı; Rx: reçete.

Başlagıç tedavisinden sonra her 2-4 ayda bir periyodik olarak FS, 6DYM ve natriüretik peptidler gibi paremetrleri bünyesinde barındıran geçerli bir risk hesaplayıcısı ile hastaların risk düzeyi belirlenmelidir (Tablo 5). Gerekli durumlarda hemodinamik, RV görüntüleme ve diğer ölçümlerle bu risk hesaplayıcıları desteklenmelidir²⁶.

Takip sırasında kullanılan risk hesaplayıcılarına göre; (1) düşük riskte kalan hastaların tedavileri genellikle değiştirilmeden başlangıçtaki tedavilerine aynen devam edilir, (2) düşük riskten orta- düşük risk düzeyine evrilen hastalara, mevcut tedavilerine ek olarak sotatersept ve oral/inhaler PPA’lar (seleksipag, oral treprostinil) başlanır, (3) orta-yüksek risk statüsüne evrilen hastalara mevcut tedaviye ek olarak parenteral PPA veya sotatercept tedavisi önerilir, (4) yüksek riskli hastalara  ise halihazırda almıyorlarsa ivedi olarak parenteral PPA’ya geçiş yapılır ve ERA, PDE-5I veya sGCS, i.v./s.c. PPA ve aktivin sinyal inhibitöründen (sotatersept) oluşan maksimal 4 ilaçlı kombinasyon tedavisine başlanır. Tedaviye rağmen PAH nedeniyle hastaneye yatış dahil, hastalıkta ilerleme (ilk veya sonraki takiplerde orta-yüksek ve yüksek riskli hastalar ve tanı sırasında yüksek riskli olup da ilk veya sonraki takiplerde yüksek riskte ısrarla kalan hastalar), parenteral PPA ihtiyacı, bilinen veya şüpheli pulmoner veno-oklüzif hastalık (PVOD)/pulmoner kapiller hemanjiyomatozis (PCH) durumu veya sekonder karaciğer ya da böbrek fonksiyon bozukluğu nakil endikasyonu doğurur. Bu hastaların zaman geçirmeden nakil merkezlerine yönlendirilmeleri gerekir (Şekil 7)²⁵. 

PH ve kardiyopulmoner ek hastalıkları olan hastalarda patofizyoloji ve fenotip büyük değişkenlik gösterir. Bu nedenle kardiyopulmoner ek hastalıkları olmayan hastalara kıyasla bu hastaların, PAH ilaçlarına yanıtları daha azdır; ilaçların etkili olmaması veya tolere edilmemesi endişesiyle ilaçları kesme olasılıkları yüksektir; düşük risk kategorisine ulaşma olasılıkları daha zordur ve mortalite riskleri daha yüksektir. Ayrıca, PAH çalışmalarında yeterince temsil edilmedikleri veya dışlanmış oldukları için, bu hasta popülasyonuna özgü kanıta dayalı tedavi önerileri de yeterli değildir. Kayıt çalışmalarında, çoğu hekim bu hastalar için birincil tedavi seçeneği olarak PDE-5İ’lerini tercih etmelerine rağmen, günlük pratikte ERA veya ERA/PDE-5İ kombinasyon tedavi seçeneklerini tercih eden klinisyenler de yok değildir ^20,24.

Optimal tıbbi tedaviye rağmen, sağ kalp yetersizliği ve ek hastalıklar (majör cerrahi) nedeniyle PH’li hastalarda yoğun bakım ihtiyacı doğabilir. Ne yazık ki yoğun bakım şartlarında ölüm riski son derece yükselir. Bu nedenle akciğer nakli de göz önünde bulundurularak, bu tür hastalar mümkün olduğunca erken bir dönemde nakil imkanı olan uzmanlaşmış merkezlere yönlendirilmelidir²⁵.

1. PULMONER HİPERTANSİYON ALT TİPLERİ (…İLİŞKİLİ- PAH)

6.1 İlaç ve toksinlerle ilişkili PAH (IT-PAH)

Birçok ilaç ve toksinin PAH veya PVOH/PKH ilişkili olduğu düşünülmektedir.  Tarihsel olarak, belirli iştah kesiciler ve toksik kanola yağı PAH nedeni olarak karşımıza çıkarken, günümüzde metamfetaminler, interferonlar ve bazı tirozin kinaz inhibitörleri gibi ajanların daha ön plana geçtiklerini görüyoruz (Tablo 7)²⁵.

İlaç ve toksinler en sık parankimal akciğer hastalığı veya plevral efüzyon gibi pulmoner komplikasyonlara yol açar. Bu komplikasyonların bileşenlerinden biri de PAH’dır. Tanısal yaklaşım diğer PH formlarındaki gibidir. Tanı, genellikle PAH gelişimi ile ilişkilendirilen ilaçlara maruz kalan hastaların, diğer PH formlarına sahip hastalardan dışlanmalarıyla konur. İlaç ve toksinlere maruz kalmış hastalarda, efor dispnesi veya diğer PH belirtilerinin varlığında PAH akla getirilmelidir^24,25.

İlaç ve toksinlerle ilişkili PAH’ın tedavisi, diğer PAH formlarındaki temel tedavi ilkeleriyle benzerdir. İlaç ve tosinlerle ilişkili PAH tedavisinin diğer PAH formlarından ayıran en önemli husus, sorumlu ajanların kesilmesiyle PAH’ın kısmi veya tam gerileme ihtimalinin olmasıdır. Bu nedenle PAH tanısı konulduktan sonra multidisipliner bir yaklaşımla, şüpheli ajanların ivedilikle kesilmesi önerilir²⁵.

Düşük risk profline sahip PH’li hastalarda, tetikleyici ajanın kesilmesi tek başına yeterli olabilir ve PAH tedavisine başlamadan önce 3-4 ay gözlem önerilir. İlaç kesildikten sonra hemodinamik açıdan normale dönmeyen veya hastalığın şiddeti tanı sırasındaki evreden daha ileri bir evreye evrilen hastalarda, zaman kaybedilmeden PAH tedavisine başlanılması önerilir.  Bununla birlikte klinisyenlerin özellikle mitomisin C veya siklofosfamid gibi alkilleyici ajanların, PVOH/PCH ile benzer klinik özellikler sergileyebileceklerini de unutmamaları gerekir^24İ25.

6.2 Bağ dokusu hastalığı ile ilişkili PAH (BDH-PAH)

Skleroderma (SSc), sistemik lupus eritematozus (SLE), karma BDH, dermatomiyozit ve Sjögren sendromu gibi BDH’lerde, PAH prevelansı son derece yüksektir. Buna karşılık, romatoid artrit ile PAH arasında tam olarak bir ilişki kurulamamıştır. Tüm BDH’ler içerisinde en kötü sonuçlar SSc-PAH’a ait olduğu düşünülmektedir ve genel olarak SSc-PAH’daki klinik seyir ve sağ kalım IPAH’tan daha kötüdür²⁴.

BDH-PH’lerdeki belirtiler ve klinik başvuru tablosu IPAH’a benzerdir. IPAH olduğu düşünülen bazı hastaların dikkatli klinik muayene ve immünolojik tarama testleri sonrası BDH-PAH oldukları görülmüştür. İntersisyel akciğer hastalığı (İAH) veya PVOD/PCH gibi eşlik eden hastalıkların belirlenmesinde toraks BT yol gösterici olabilir. İzole D_LCO düşüşü BDH-PAH’ta oldukça yaygındır. SSc dışındaki diğer BDH’lerde PH’yi düşündüren semptomlar yoksa tarama testleri önerilmez. Ancak SSc’li hastalarda semptom olmasa da hastalığa özgü tetkiklerle birlikte her yıl ekokardiyografik inceleme önerilir. Diğer PAH formlarında olduğu gibi, BDH-PAH şüphesi olan tüm hastalarda tanıyı doğrulamak, hastalık şiddetini belirlemek ve sol kalp hastalıklarını dışlamak için kalp kateterizasyonu da yapılması gerekir^24,25.

BDH-PAH’lı hastalar için önerilen tedavi yaklaşımı, diğer PAH formları için önerilen risk temelli genel tedavi yaklaşımı şeklindedir. Ancak BDH-PAH’da, özellikle de SSc-PAH’lı hastalarda risk değerlendirme araçlarının model performansı IPAH’daki kadar sağlam değildir. Dolayısıyla tedavi yönetiminde çoğu zaman hemodinamik parametrelerinin ve sağ ventrikül görüntülenmesinin de içinde olduğu BDH’ye özgü ek risk değerlendirme araçlarına baş vurulur²⁵.

6.3 İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonu ile ilişkili PAH (HIV-PAH)

Yüksek düzeyde etkili antiretroviral tedavinin (HAART) kullanımı ve fırsatçı enfeksiyonların tedavisindeki ilerlemeler, HIV’li hastalarda beklenen yaşam süresini uzatmıştır. Bu nedenle HIV’li hastalardaki komplikasyon spektrumu PAH gibi diğer uzun dönem patolojilere doğru kaymıştır. Ancak HAART’ın PAH tedavileri ile kombine edinilebilir olması, HIV-PAH’ın prognozunu önemli ölçüde iyileştirmiştir²⁴.

                HIV- PAH’ın klinik bulguları, klinik seyri ve histopatolojik bulguları, IPAH ile benzerlik gösterir. Prevalansı düşük olduğu için asemptomatik HIV’li hastalarda PAH taraması önerilmez. Ancak, açıklanamayan dispnesi olan hastalarda HIV ile ilişkili kardiyovasküler komplikasyonları (miyokardit, kardiyomiyopati veya PaH gibi) saptamak için periyodik ekokardiyografik inceleme önerilir. HIV-PAH’ın tanısını doğrulamak ve sol kalp hastalıklarını dışlamak için ise kalp kateterizasyonuna ihtiyaç duyulur²⁴.

HIV-PAH’lı hastalar için önerilen tedavi yaklaşımı, IPAH’lı hastalar için önerilen güncel tedavi yaklaşımı ile benzerdir. Ancak HIV-PAH için kombine tedavi kullanımına dair klinik araştırma verileri yetersizdir. PAH ilaçlarının antiretroviral ilaçlarla birlikte kullanımına ilişkin destekleyici kanıt eksikliği ve potansiyel güvenlik endişeleri nedeniyle, başlangıçta monoterapi; monoterapi ile düşük risk profiline ulaşılmayan hastalarda ise bireye özgü kombine tedavi stratejileri önerilir^24,25,26.

6.4 Şistosomiyazis ile ilişkili PAH (Sch-PAH)

Şistosomiyazisle ilişkili PAH (Sch-PAH), dünya çapında PAH’ın en yaygın nedenlerinden biridir. Sch-PAH tipik olarak şiddetli hepatosplenik şistosomiyazis ortamında ortaya çıksa da genel patofizyolojisi, prognozu ve tedaviye yanıtı PoPH’den oldukça farklıdır. Bu hastalarda PAH ilaçlarının, sağ kalım üzerinde olumlu etkilerine dair kanıtlar yeterli olmasa da genel olarak faydalı olabileceklerine inanılır ve kanıtların çoğu PDE-5i veya ERA monoterapisi veya bu iki ilacın kombinasyonu ile ilgilidir. Diğer ilaçlarla ilgili veri yoktur. Hemodinamik fayda sağladığına dair, bir veri olmasa da altta yatan parazitik enfeksiyonun tedavisi yararlı olabilir²⁴.

                6.5 Portal hipertansiyon ile ilişkili PAH (PoPH)

Genellikle portopulmoner hipertansiyon (PoPH) olarak adlandırılan portal hipertansiyonla ilişkili PAH, portal hipertansiyon varlığında (hepatik venöz basınç gradyenti >5 mmHg veya indirekt portal hipertansiyon belirtileri) PAH’ın gelişmesidir. Bununla birlikte karaciğer hastalığı olsun veya olmasın portal hipertansiyonu olan hastaların yaklaşık %2,6’sinde PAH geliştiği düşünülmektedir²⁵.

Tanısal yaklaşım, şüpheli veya yeni tespit edilmiş diğer PH hastalarındaki gibidir. PoPH tanısı, portal hipertansiyonlu veya portosistemik şantlı hastalarda, açıklanamayan bir prekapiler PH varlığına göre konur. Karaciğer hastalığı olan olguların çoğunda kalp debisi yüksektir; bu nedenle oPAB değeri olduğundan daha yüksek çıkabilir. Bu nedenle, PH tanısını doğrulamak ve PAH’ı (PVD yüksek) sınıflandırılmamış PH’den (oPAB >20 mmHg, kalp debisi Yüksek ve PVD ≤2,0 WU)) ayırt etmek için kalp kateterizasyonu ile kapsamlı hemodinamik incelemeye ihtiyaç vardır^24,25.

PoPH’lı hastalar için önerilen tedavi yaklaşımı, temel olarak diğer PAH hastaları için önerilen genel ilkeler ile benzerdir. Bu hastalarda tedavi planlanırken, özellikle altta yatan karaciğer hastalığının şiddeti, karaciğer transplantasyon endikasyonu ve PAH ilaçlarının gaz değişimi üzerindeki potansiyel olumsuz vazodilatatör etkileri göz önünde bulundurulmalıdır. İlkesel olarak PAH’ta kullanım endikasyonu olan tüm ilaçlar, PoPH hastaların tedavisinde de kullanılabilir. Karaciğer nakil adayı PAH’lı hastalara önerilen hedefe yönelik PAH ilaç tedavi stratejileri, hemodinamiyi belirgin şekilde düzelttikleri gibi, hastaları transplantasyona uygun hale de getirme yetenekleri oldukça iyidir. Ancak, başarılı bir karaciğer transplantasyonu için gerekli olan hemodinamik kriter ve/veya kriterler halen net değildir. Uluslararası Karaciğer Nakil Derneği, PAH tedavisi alan hastalarda transplantasyon için oPAB’ın <35 mmHg ve PVD’nin ise <5 WU olması gerektiğini; ancak bu hemodinamik kriterlere ulaşılamıyor ve oPAB ≥ 35 mmHg’de ısrar ediyorsa PVD’nin mutlaka <3 WU olmasını önerir. Bununla birlik oPAB’ın ≥ 45 mmHg olması, karaciğer nakli için mutlak bir kontrendikasyon olarak kabul edilir. Başarılı karaciğer nakli sonrası PAH’ta genellikle bir gerileme görülür ve bazı hastalarda PAH tedavilerinin azaltılması veya kesilmesi bile söz konusu olabilir, ancak bu evrensel bir sonuç değildir. Bu nedenle hastaları bireysel olgu bazında değerlendirmek gerekir^24,25.

6.6 Erişkin doğumsal kalp hastalıkları (DKH) ile ilişkili PAH (DKH-PAH)

DKH’lı erişkinlerde PH’nin varlığı doğal yaşam süresi üzerinde olumsuz etkilere sahiptir. Bu hastalarda klinik seyir ve genel sonuçlar son derece kötüdür. DKH-PAH’lı hastalar son derece heterojen bir popülasyondur (Tablo 8)²⁷.

Erişkin DKH’li hastaların yaklaşık %3-7’sinde zamanla PAH gelişir; bu durum kadınlarda daha sıktır. Basit bir kardiyak defektin düzeltilmesi sonrası tahmini PAH prevalansı %3 civarında olduğu tahmin edilmektedir².

Eisenmenger sendromu; siyanoz, ikincil eritrositoz ve trombositopeni gibi hematolojik değişikliklerin neden olduğu kronik hipoksemi ve bu kronik hipokseminin de yol açtığı çoklu organ tutulumu ile karakterize, DKH-PAH’ın en ileri bir formudur.  Ana semtomları dispne, bitkinlik ve senkoptur. Ancak hemoptizi, göğüs ağrısı, serebrovasküler olaylar, beyin apseleri, koagülasyon anormallikleri ve ani ölüm ile kendini gösterebilir²⁷.

DKH-PAH’ın tanısal yönetiminde semptomlar esas alınsa da; detaylı bir tıbbi öykü ve fizik muayenenin de içinde olduğu tam bir klinik değerlendirme, solunum fonksiyon testleri (SFT), arteriyal kan gazı (AKG) analizi, görüntüleme (özellikle ekokardiyografi), egzersiz testleri ve temel laboratuvar testlerinin yapılması gerekir. PH tespitine yönelik standart bir ekokardiyografik incelemenin, kompleks bir DKH için geçerli olmayacağı bilinmelidir. Dolayısıyla PAH tanısını doğrulamak ve terapötik girişimlere rehberlik etmek amacıyla, kalp kateterizasyonu ile kompartmental pulmoner kan akışı/sistemik kan akışı (Qp/Qs) oranının hesaplanması zorunlu bir gerekliliktir. Ancak intrakardiyak şantların değerlendirilmesinde termodilüsyon yöntemi önerilmez; böyle bir durumda doğru sonuç vermesi hasebiyle direkt Fick yöntemi kullanılmalıdır. Bu hastalarda eritsitozdan dolayı PVD olduğundan daha yüksek çıkabilir. Bu nedenle DKH-PAH’ın tanısal yönetiminde invaziv hemodinamik değişkenler, egzersiz kapasitesi, laboratuvar testleri ve görüntüleme yöntemleri birlikte değerlendirilerek dikkatli bir şekilde yorumlanmalıdır^2,27.

Yeni PAH tedavi stratejileri, son cerrahi teknikler, perioperatif yönetimdeki ilerlemeler ve PH merkezlerinde ekip temelli, multidisipliner yaklaşımlar DKH-PAH’lı hastaların prognozunu iyileşmiştir^2,20,27.

Şant kapatma (cerrahi veya girişimsel) yalnızca önemli ölçüde PVD artışının eşlik etmediği yaygın sistemik-pulmoner şantı olan hastalarda düşünülmelidir. Qp/Qs oranı ve (bazal ve/veya hedefe yönelik PAH tedavisi sonrası) PVD’yi esas alan defekt kapatma kriterleri, 2020 ESC Erişkin Doğumsal Kalp Hastalığı Tedavi Kılavuzunda detaylı bir şekilde tarif edilmiştir²⁷. Bununla birlikte şant kapatma kararları hiçbir zaman sadece hemodinamik değerlere dayanarak alınmamalıdır; çok parametreli bir strateji izlenmelidir.

Diğer PAH alt gruplarıyla karşılaştırıldığında, bu hastalarda PAH endikasyonuna sahip ilaçların kullanımına ilişkin klinik çalışma verileri sınırlıdır. Bununla birlikte son zamanlarda yapılan gözlemsel çalışmalarda, DKH-PAH’lı hastalarda PAH hedefli tedavi stratejilerinin egzersiz kapasitesini, semptomları ve sağ kalımı iyileştirdikleri görülmüştür. Veriler gözlemsel olsa da semptom odaklı ardışık PAH hedefli ilaçların kullanımı giderek artmaktadır (başlangıçta monoterapi, gerektiğinde ek tedavi). Bununla birlikte daha fazla hemodinamik yarar için, kombinasyon tedavi stratejilerinin kullanılması, yeterli kanıt olmasa da daha mantıklı görünmektedir. Kalıcı yüksek riskli klinik özellikleri olan hastalara, akciğer veya kalp-akciğer nakli düşünülmelidir^2,24,27.

6.7 Veno/kapiller tutulum bulguları ile ilişkili PAH (V/C-PAH)

Pulmoner veno-oklüzif hastalık (PVOD) / Pulmoner kapiller hemanjiyomatozis (PCH), pulmoner venül ve kapillerlerin remodelingi ile (lümeni tamamen tıkayan intimal fibröz yapı) seyreden PAH’ın nadir bir varyantıdır. PCH ve PVOD ortak risk faktörleri, özdeş genetik substratları ve ayırt edilemez klinik başvuru tabloları nedeniyle PAH spektrumunda tek bir hastalık olarak değerlendirilir².

PVOD/PCH ve PAH, benzer klinik sunumları nedeniyle, şiddetli pre-kapiller PH özelliklerine sahip görünseler de bu iki durumu birbirinden ayırt etmek gerekir. Çünkü PVOD/PCH’ın prognozu PAH’tan çok daha kötüdür ve bu hastalara PAH ilaç tedavisi verilmesi durumunda yaşamı tehdit eden pulmoner ödem gelişebilir².

PVOD/PCH tanısı, venöz postkapiler tutulum, kronik interstisyel akciğer ödemi ve kapiler proliferasyona işaret eden test sonuçlarına dayanır (SFT: azalmış D_LCO, sıklıkla <%50r; AKG: hipoksemi; kontrastsız toraks BT: subplevral kalınlaşmış septal çizgiler, sentrilobüler yerleşimli buzlu cam opasiteleri ve mediastinal lenfadenopati). Kalıtımsal PVOD/PCH tanısını için çift alelli EIF2AK4 mutasyonlarının tespiti yeterlidir^2,24.

PVOD/PCH’nın kanıtlanmış herhangi bir ilaç tedavisi bulunmamaktadır. PAH hedefli ilaçların güvenliği ve etkinliği belirsizdir. Bununla birlikte, bazı PVOD/PCH hastalarında PAH tedavisi ile tam olmayan ve geçici klinik iyileşmeler bildirilmiştir; ancak söz konusu tedavilere büyük bir dikkatle yaklaşılmalı ve bu karmaşık durumu yönetmede PH konusunda deneyimli uzman merkezlerle sınırlı tutulmalıdır. PVOD/PCH için tek kesin tedavi akciğer naklidir ve uygun hastalar tanı sonrasında değerlendirme için bir transplantasyon merkezine yönlendirilmelidir²⁴.

7.SOL KALP HASTALIKLARI İLE İLİŞKİLİ PH (SoKH-PH): GRUP 2

7.1 Tanım, prognoz ve patofizyoloji

SoKH-PH yaklaşık %65-80 görünme oranlarıyla PH’ın en yaygın formunu temsil eder. SoKH olan hastalarda [düşük, hafif azalmış veya korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetersizliği (DEFKY, HEFKY veya KEFKY), sol taraf kalp kapak hastalığı ve postkapiler PH’ye yol açan doğumsal/edinsel kardiyovasküler patolojiler] PH ve sağ ventrikül (SaV) işlev bozukluğu son derece sık görülür ve yüksek mortalite ile ilişkili bulunmuştur²⁴.

Genel PH tanımlarıyla tutarlı bir biçimde, SoKH-PH (Grup 2 PH) oPAB’ın >20 mmHg ve PAKB’nin >15 mmHg olması ile tanımlanır. Bununla birlike PVD ≤2 WU olması izole post-kapiller pulmoner hipertansiyonu (İpc-PH), PVD >2 WU olması durumunda ise kombine post-kapiller pulmoner hipertansiyonu (Cpc-PH) ifade eder (Tablo 1)²⁴.

oPAB ve PVD’deki artışlar SoKH spektrumunun tamamında, hastalık yükünde artışa ve daha kötü sonuçlara yol açar. İleri DEFKY, ileri KEFKY veya kalp kapak hastalığı olan hastalarda PVD’nin >5 WU olması klinisyenler açısından ek prognostik bilgi sağlar. Çünkü mevcut verilere göre PVD’nin >5 WU olması, ciddi bir prekapiller bileşenin varlığını göstermesi açısından oldukça önemlidir².

SoKH-PH patozyolojisinde birden fazla mekanizmayı bir arada bulundurur. Bu mekanizmalar sırasıyla (1) Sol ventrikül (SoV) dolum basınçlarında pasif artış ve bunun pulmoner dolaşıma geri iletimi (yansıması); (2) PA endotelyal işlev bozukluğu ve vazokonstriksiyon; (3) venül ve/veya arteriyollerde vasküler remodeling; (4) SaV dilatasyonu/işlev bozukluğu ve işlevsel triküspid yetersizliği ve (5) SaV-PA coupling’inin bozulması şeklindedir. Cpc-PH’nin hemodinamik profili ve yüksek PVD, SaV art yükü artışına neden olan pulmoner vasküler anormalliklerini yansıtır. SoKH-PH hastalarında SaV işlev bozukluğu sık görülür ve kötü prognozla ilişkilidir^28-31.

7.2 Tanı

SoKH olan hastalarda PH’nin semptom (eforla ortaya çıkan dispne gibi) ve fizik muayene bulguları (periferik ödem gibi), özgün olmamakla birlikte sıklıkla altta yatan sol kalp patolojisiyle örtüşür. Bununla birlikte, pulmoner konjesyon veya plevral efüzyon, PH’nin altında yatan nedenin SoKH olabileceğine işaret eder.

Beyin natriüretik peptitler (BNP/NT-proBNP), EKG ve ekokardiyografi gibi rutin tanı testleri altta yatan SoKH belirtileri ile, PH’yi de gösterebilir. BNP/NT-proBNP sol veya sağ kalp yetersizliği arasında ayrım yapamasa da EKG’deki sağ eksen sapması veya sağ ventrikül zorlanması, SoKH olan hastalarda PH varlığını düşündürür.

Ekokardiyografi ile, DEF-KY ve KEF-KY’i; restriktif dolum paternli kardiyak durumları, eşlik eden kapak kalp hastalıklarını; yükselmiş sPAP’ı ve PH’nin ekokardiyografik olasılığı dahil diğer tüm özellikleri (SaA alanı, PA dilatasyonu, SaV/SoV oranı, SoV eksantrisite indeksi, SaV apeksi) tespit etmek mümkün. Ayrıca kademeli bir yaklaşımla elde edilecek bileşik bir ekokardiyografik skorla, SoKH olan hastalarda prekapiler ve postkapiler PH ayrımını ve PVD’yi tahmin etmek mümkündür.

SoKH olan hastalarda kardiyopulmoner hemodinaminin karmaşıklığı ve değişkenliği göz önüne alındığında, post- ve pre-kapiler PH arasındaki farkı ve diğer PH formlarına göre SoKH-PH’ı teşhis etmek zordur. SoKH’de PH şüphesini değerlendiren tanısal ipuçları: (1) altta yatan SoKH’nin tanısı ve kontrolü, (2) PH’ye yönelik değerlendirme ve hasta fenotiplemesi ve (3) invaziv hemodinamik inceleme şeklindedir (Tablo 9)²⁴.

7.3 Tedavi

SoKH-PH’ın tedavi yönetiminin ana strateji altta yatan kalp hastalığının tedavisinin optimize edilmesidir. Bununla birlikte birçok hastada, sol taraf kalp hastalığından pulmoner dolaşım yoluyla kronik sağ kalp gerilimine kadar uzanan bir dizi patofizyolojik süreç vardır³². SaV işlevinin zamanla bozulması, KEF-KY’deki prognozu olumsuz etkiler. Bu yüzden SaV işlevinin korunması önemli bir tedavi hedefi olarak düşünülmelidir. SoKH-PH’ye bağlı sıvı tutulumu olan hastalarda diüretikler tıbbi tedavinin temel taşıdır. SoKH-PH’sı olan hastalarda PAH onaylı ilaçların kullanımına ilişkin kanıtlar sınırlı ve çelişkilidir. Bazı ilaçlar değişken etkilere sahip olup, potansiyel olarak zararlı olabilirler. Bu nedenle SoKH-PH’de, PAH onaylı ilaçların kullanım endikasyonu yoktur^24,25.

8. AKCİĞER HASTALIKLARI VE/VEYA HİPOKSİ İLE İLİŞKİLİ PH (AcH-PH): GRUP 3

Kronik obstriktif akciğer hastalığı (KOAH) ve/veya amfizem, kombine pulmoner fibrozis ve amfizem, intersisyel akciğer hastalığı ve hipoventilasyon sendromu olan hastalarda PH oldukça sık görülür. Obstrüktif uyku apnesinde, KOAH veya gün içi hipoventilasyon gibi diğer durumlar eşlik etmediği sürece pulmoner hipertansiyon nadirdir. Yüksek rakıma (>2500 m) bağlı hipoksinin tetiklediği PH, nüfusun %5’inden daha fazlasını etkiler. Ancak, PH gelişiminde coğrafik ve genetik faktörlerin rolünün daha büyük olduğu düşünülmektedir²⁴.

Akciğer hastalığı olan vakalardaki PH, hemodinamik bulgulara bağlı olarak şiddetli (PVD> 5 WU) veya şiddetli olmayan (PVD≤5 WU) şeklinde sınıflandırılır. Akciğer hastalıklı ve şiddetli PH’ı olan hastaların prognozu, şiddetli PH olmayan hastaların prognozundan daha kötüdür.

8.1 Tanı

Akciğer hastalığı olan hastalarda, PH’nin kardinal bir semptomu olan efor dispnesi ve diğer birçok semptom, altta yatan akciğer hastalığının semptomlarıyla örtüşebilir ve bu hastalarda fiziksel bulgular da ne yazık ki özgül değildir²⁴.

EKG (Sağ eksen sapması veya sağ ventrikül strain bulguları), beyin natriüretik peptidler (yükselmiş BNP/NT-proBNP düzeyleri), KPET veya kesitsel görüntüleme teknikleri gibi non-invaziv testler, akciğer hastalığı olan hastalarda PH tanısını koymada önemli rol oynarlar. Ekokardiyografi, PH’nin değerlendirilmesinde en yaygın kullanılan non-invaziv tanı aracıdır; ancak, solunum hastalığı ilerlemiş olan hastalarda ekokardiyografinin doğruluğu düşüktür. PH şüphesi olduğu durumlarda, tanısal değerlendirmeye ve hastalık sınıflamasına katkı sunmak amacıyla, ekokardiyografi ile kontrastlı BT birlikte kullanılır. Özellikle pulmoner arterin genişlemesi, SaV çıkımındaki hipertrofi ve artmış SaV/SoV oranı, PH’yi düşündüren öneli bulgulardır².

Akciğer hastalığı olan hastalarda PH’den şüpheleniyorsa (1) PAH, KTEPH veya SoKH ilgili risk faktörlerinin varlığı veya yokluğu; (2) hastalık gidişatının da içinde olduğu klinik özellikler (yakın zamanda hızla kötüleşme veya yıllar içinde kademeli değişim ve oksijen ihtiyacı); (3) D_LCO ve kan gazı analizinin de dahil olduğu SFT’ler; (4) Beyin natriüretik peptidler, EKG ve ekokardiyografi ve (5) kontrastlı BT, SPECT veya V/Q akciğer taraması mutlaka yapılmalıdır. Ayrıca seçilmiş hastalarda kalp kateterizasyonu ihtiyacını değerlendirmek için kardiyak MR görüntüleme önerilir².

Kardiyopulmoner egzersiz testi (KPET), akciğer hastalığı olan hastalarda ventilasyon veya kardiyak kısıtlamanın değerlendirilmesinde faydalı olabili; ancak akciğer hastalığı olan PH’li hastaların belirlenmesinde klinik kullanımı sınırlıdır²⁴.

Akciğer hastalığı olan hastalarda kalp kateterizasyonu; (1) cerrahi tedavilerin değerlendirilmesinde (akciğer nakli ve akciğer hacim azaltma cerrahisi düşünülen seçilmiş hastalar), (2) PAH veya KTEPH şüphesinde, (3) hastalığın fenotiplenmesi için daha fazla bilgiye ihtiyaç duyulduğu durumlarda ve (4) altta yatan akciğer hastalığının tedavisini optimize edilmesinde yol göstericidir².

• Tedavi

AcH-PH’ye yönelik terapötik yaklaşım, ek oksijen tedavisinin, non-invaziv ventilasyonun ve pulmoner rehabilitasyon programlarının da dahil edildiği, altta yatan akciğer hastalığının tedavi edilmesiyle başlar. AcH-PH’li hastalarda PAH için onaylanmış ilaçların kullanımına yönelik sınırlı ve çelişkili kanıtlar vardır. PAH için onaylanmış ilaçlar, hemodinami, egzersiz kapasitesi, gaz değişimi ve sonuçlar üzerinde, değişken etkilere sahiptirler. Dolayısıyla bu hasta popülasyonunda PAH için onaylanmış ilaçlar zararlı etkilere yol açabilme ihtimaline karşı, önerilmemektedir²⁴.

9. PULMONER ARTER TIKANIKLARIYLA İLİŞKİLİ PH: GRUP 4

PA içindeki post-trombo-embolik fibrotik tıkanıklıklar nedeniyle semptomatik tüm hastalar, PH olsun ya da olmasın, kronik tromboembolik pulmoner hastalık (KTEAH)’lı kabul edilirler³³. Diğer bir ifade ile, en az 3 aylık terapötik antikoagülasyon sonrası V/Q taramasında uyumsuz perfüzyon defektleri ve bilgisayarlı tomografi pulmoner anjiyografi (BTPA)’de veya dijital subtraction anjiyografi (DSA)’de kronik, organize, fibrotik pıhtı belirtileri (halka benzeri darlıklar, ağlar/yarıklar) ve kronik total tıkanıklıklar (pouch veya tapered benzeri lezyonlar)  bulunan semptomatik tüm hastalar KTEAH’lı olarak kabul edilir. Dolayısıyla bu durumdaki PH’ın, sadece organize fibrotik pıhtıların neden olduğu PA tıkanıklığının bir sonucu değil, aynı zamanda ilişkili mikrovaskülopatinin de bir ürünü olabileceği düşünülür. PH’nin eşlik ettiği hastalardaki durum için tercih edilen kavram ise, kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH)’dur²⁴.

9.1 Tanı

Pulmoner arter tıkanıklıklarıyla ilişkili PH, belirgin bir yönetim stratejisine sahip yaygın ve önemli PH nedenidir. Bu nedenle PH’li tüm hastaların pulmoner arter tıkanıklıklarıyla ilişkili PH olasılığı dikkatlice değerlendirilmelidir (Şekil 8)²⁴.

Şekil 8 Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyonda tanısal stratejisi.

BTPA: Bilgisayarlı tomografi pulmoner anjiyografi , DSA: Dijital subtraksiyon anjiyografi , E: Evet, H: Hayır, KPET: Kardiyopulmoner egzersiz testi, KTEAH: Kronik tromboembolik akciğer hastalığı, KTEPH: Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon, PE: Pulmoner embolizm, PH: Pulmoner hipertansiyon, V/Q: Ventilasyon/perfüzyon.

Akut PE sonrası; (1) PE tanısı için yapılan BTPA’de KTEPH’i düşündüren radyolojik bulgular mevcutsa ve/veya ekokardiyogrfik hesaplamada sPAB >60 mmHg ise; (2) PE sonrası klinik seyirde dispne veya fonksiyonel kısıtlılıklar devam ediyorsa; (3) asemptomatik hastalarda KTEPH risk faktörleri  (kalıcı intravasküler cihazlar, inflamatuar bağırsak hastalıkları, esansiyel trombositemi, polisitemi vera, splenektomi, antifosfolipid sendromu, yüksek doz tiroid hormon replasmanı ve malignite gibi klinik durumlar) varsa veya prediktif KTEPH skoru yüksekse KTEPH olasılığı yüksektir²⁴.

Ventilasyon/perfüzyon sintigrafisi KTEAH’te halen en etkili tanı aracı olmaya devam etmektedir. Biplanar rekonstrüksiyonlu BTPA, KTEAH tanısında ve cerrahi uygunluğun değerlendirilmesinde oldukça sık kullanılır; ancak yüksek kalitede bile olsa negatif bir BTPA, distal hastalığı gözden kaçırabileceği için KTEAH’ı dışlayamaz. BTPA’dan kesin sonuç elde edilmemesi durumunda tedavi seçeneklerini değerlendirmek için DSA önerilir²⁴.

• Tedavi

KTEPH tedavi algoritması, proksimal, distal ve mikrovaskülopatik karma anatomik lezyonları hedefleyen pulmoner endarterektomi (PEA), balon pulmoner anjiyoplasti (BPA) ve tıbbi tedavi kombinasyonlarından oluşan multimodal bir yaklaşımdır (Şekil 9). PAH için önerilen genel tedbirler KTEPH için de geçerlidir^24,34,35.

Şekil 9 Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyonda tedavi stratejisi.

KTEPH: Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon, PH: Pulmoner hipertansiyon, E: Evet, H: Hayır.

Erişilebilir PA lezyonları olan hastalarda ilk tedavi seçeneği cerrahi PEA’dır. Bununla birlikte ameliyat edilemeyen KTEPH veya PEA sonrası ısrarcı/tekrarlayan semptomatik PH’ı olan hastalarda, BPA alternatif tedavi yaklaşımı olarak düşünülebilir. Tıbbi tedavinin uygulama alanı, BPA yapılsın ya da yapılmasın ameliyat edilemeyen KTEPH’li hastalar ile PEA sonrası ısrarcı/tekrarlayan semtomatik PH’olan tüm hastalardır²⁴.

10. MEKANİZMASI BELİRSİZ VE/VEYA ÇOK FAKTÖRLÜ PH: GRUP 5

Mekanizmaları belirsiz ve/veya çok faktörlü PH (Tablo 10), karmaşık ve bazen örtüşen pulmoner vasküler tutulum nedeniyle komplike hale gelen çeşitli durumları içerir.

Mekanizması halen yeterince anlaşılmamıştır. Grup 5 PH, PH’nin en az incelenmiş formlarından biridir; ancak dünya genelindeki PH yükünün önemli bir kısmını oluşturduğu düşünülmektedir.

Mekanizmaları belirsiz ve/veya çok faktörlü PH’nin gelişiminde orak hücreli anemi ve kronik miyeloproliferatif neoplazma gibi hematolojik bozukluklar; sarkoidoz gibi sistemik bozukluklar; glikojen depo hastalığı gibi metabolik hastalıklar, kronik böbrek yetersizliği, pulmoner tümör trombotik mikroanjiyopati ve fibrozan mediastinit  gibi pek çok patoloji rol oynayabilir (Tablo 10). Bu hastalıkların ortak özelliği, PH yapma mekanizmalarının pek anlaşılamamış olmasıdır. Ancak hipoksik pulmoner vazokonstriksiyon, pulmoner damar remodelingi, tromboz, pulmoner damar ağında fibrotik yıkım ve/veya eksternal bası, pulmoner vaskülit, yüksek debili KY ve sol KY gibi bir veya birden fazla faktörün katkıda bulunduğu düşünülmektedir. Bu hastalarda dikkatli değerlendirmeye ihtiyaç vardır.

Mekanizmaları belirsiz ve/veya çok faktörlü PH‘de PAH ilaçlarının kullanımını inceleyen olumlu randomize kontrollü çalışma bulunmadığından, tedavi yönetimi altta yatan patolojiye yöneliktir^24,25.

Kaynaklar

1. Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM and other Task Force Members. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. European Heart Journal (2022) 43, 3618–3731 https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac237
2. Kovacs G, Bartolome S, Denton CP, et al. Definition, classification and diagnosis of pulmonary hypertension. European Respiratory Journal 2024; 64(4): 2401324; DOI: https://doi.org/10.1183/13993003.01324-2024
3. Hoeper MM, Humbert M, Souza R, Idrees M, Kawut SM, Sliwa-Hahnle K, et al. A global view of pulmonary hypertension. Lancet Respir Med 2016;4:306–322.
4. Kovacs G, Bartolome S, Denton CP, et al. Definition, classification and diagnosis of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2024; in press: 2401324 [DOI: 10.1183/13993003.01324-2024].
5. Galiè N, Saia F, Palazzini M, Manes A, Russo V, Bacchi Reggiani ML, et al. Left main coronary artery compression in patients with pulmonary arterial hypertension and angina. J Am Coll Cardiol 2017;69:2808–2817.
6. Kovacs G, Avian A, Foris V, et al. Use of ECG and other simple non-invasive tools to assess pulmonary hypertension. PLoS One 2016; 11: e0168706. doi: 10.1371/journal.pone.0168706.
7. Bonderman D, Wexberg P, Martischnig AM, et al. A noninvasive algorithm to exclude pre-capillary pulmonary hypertension. Eur Respir J 2011; 37: 1096–1103. doi:10.1183/09031936.00089610.
8. Rudski LG, Lai WW, Afilalo J, et al. Guidelines for the echocardiographic assessment of the right heart in adults: a report from the American Society of Echocardiography endorsed by the European Association of Echocardiography, a registered branch of the European Society of Cardiology, and the Canadian Society of Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr 2010; 23: 685–713. doi:10.1016/j.echo.2010.05.010.
9. Galderisi M, Cosyns B, Edvardsen T, et al. Standardization of adult transthoracic echocardiography reporting in agreement with recent chamber quantification, diastolic function, and heart valve disease recommendations: an expert consensus document of the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2017; 18: 1301–1310. doi:10.1093/ehjci/jex244
10. Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, et al. 2022 ESC/ERS guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2023; 61: 2200879. doi:10.1183/13993003.00879-2022.
11. Meyer FJ, Ewert R, Hoeper MM, et al. Peripheral airway obstruction in primary pulmonary hypertension. Thorax 2002; 57: 473–476. doi:10.1136/thorax.57.6.473.
12. Harbaum L, Fuge J, Kamp JC, et al. Blood carbon dioxide tension and risk in pulmonary arterial hypertension. Int J Cardiol 2020; 318: 131–137. doi:10.1016/j.ijcard.2020.06.069.
13. Hoeper MM, Dwivedi K, Pausch C, et al. Phenotyping of idiopathic pulmonary arterial hypertension: a registry analysis. Lancet Respir Med 2022; 10: 937–948. doi:10.1016/S2213-2600(22)00097-2.
14. Remy-Jardin M, Ryerson CJ, Schiebler ML, et al. Imaging of pulmonary hypertension in adults: a position paper from the Fleischner Society. Eur Respir J 2021; 57: 2004455. doi:10.1183/13993003.04455-2020.
15. Montani D, Lau EM, Dorfmüller P, et al. Pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J 2016; 47: 1518–1534. doi:10.1183/13993003.00026-2016.
16. Dwivedi K, Sharkey M, Alabed S, et al. External validation, radiological evaluation, and development of deep learning automatic lung segmentation in contrast-enhanced chest CT. Eur Radiol 2024; 34: 2727–2737. doi:10.1007/s00330-023-10235-9.
17. Dwivedi K, Sharkey M, Delaney L, et al. Improving prognostication in pulmonary hypertension using AI-quantified fibrosis and radiologic severity scoring at baseline CT. Radiology 2024; 310: e231718. doi:10.1148/radiol.231718.
18. He J, Fang W, Lv B, et al. Diagnosis of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: comparison of ventilation/perfusion scanning and multidetector computed tomography pulmonary angiography with pulmonary angiography. Nucl Med Commun 2012; 33: 459–463. doi:10.1097/MNM.0b013e32835085d9.
19. Zamanian RT, Hedlin H, Greuenwald P, et al. Features and outcomes of methamphetamine-associated pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2018; 197: 788–800. doi:10.1164/rccm.201705-0943OC.
20. Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. European Heart Journal, Volume 44, Issue 15, 14 April 2023, Page 1312, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad005.
21. Karia N, Howard L, Johnson M, et al. Predictors of outcomes in mild pulmonary hypertension according to 2022 ESC/ERS guidelines: the EVIDENCE-PAH UK study. Eur Heart J 2023; 44: 4678–4691.
22. Certain MC, Baron A, Turpin M, et al. Outcomes of cirrhotic patients with pre-capillary pulmonary hypertension and pulmonary vascular resistance between 2 and 3 Wood Units. Eur Respir J 2022; 60: 2200107.
23. Puigrenier S, Giovannelli J, Lamblin N, et al. Mild pulmonary hemodynamic alterations in patients with systemic sclerosis: relevance of the new 2022 ESC/ERS definition of pulmonary hypertension and impact on mortality. Respir Res 2022; 23: 284.
24. Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. European Heart Journal, Volume 43, 3618–3731. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac237.
25. Chine KM, Gaine SP, Gerges C, et al. Treatment algorithm for pulmonary arterial hypertension. European Respiratory Journal 2024; 2401325; DOI: https://doi.org/10.1183/13993003.01325-2024
26. Dardi F, Boucly A, Benza R, et al. Risk stratification and treatment goals in pulmonary arterial hypertension. European Respiratory Journal 2024; 2401323; DOI:https://doi.org/10.1183/13993003.01323-2024.
27. Baumgartner H, De Backer J, Babu-Narayan and other Tasc Force Member. 2020 ESC Guidelines for the management of adult congenital heart disease. European Heart Journal (2021) 42, 563645. doi:10.1093/eurheartj/ehaa554.
28. Andersen MJ, Hwang SJ, Kane GC, Melenovsky V, Olson TP, Fetterly K, et al. Enhanced pulmonary vasodilator reserve and abnormal right ventricular: pulmonary artery coupling in heart failure with preserved ejection fraction. Circ Heart Fail 2015;8:542–550.
29. Tedford RJ, Hassoun PM, Mathai SC, Girgis RE, Russell SD, Thiemann DR, et al. Pulmonary capillary wedge pressure augments right ventricular pulsatile loading. Circulation 2012;125:289–297.
30. Bosch L, Lam CSP, Gong L, Chan SP, Sim D, Yeo D, et al. Right ventricular dysfunction in left sided heart failure with preserved versus reduced ejection fraction. Eur J Heart Fail 2017;19:1664–1671.
31. Obokata M, Reddy YNV, Melenovsky V, Pislaru S, Borlaug BA. Deterioration in right ventricular structure and function over time in patients with heart failure and preserved ejection fraction. Eur Heart J 2019;40:689–697.
32. Rosenkranz S, Gibbs JS, Wachter R, De Marco T, Vonk-Noordegraaf A, Vachiery JL. Left ventricular heart failure and pulmonary hypertension. Eur Heart J 2016;37: 942–954.
33. Delcroix M, Torbicki A, Gopalan D, Sitbon O, Klok FA, Lang I, et al. ERS statement on chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2020;57:2002828.
34. Nagel C, Prange F, Guth S, Herb J, Ehlken N, Fischer C, et al. Exercise training improves exercise capacity and quality of life in patients with inoperable or residual chronic thromboembolic pulmonary hypertension. PLoS One 2012;7:e41603.
35. Nagel C, Nasereddin M, Benjamin N, Egenlauf B, Harutyunova S, Eichstaedt CA, et al. Supervised exercise training in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension as early follow-up treatment after pulmonary endarterectomy: a prospective cohort study. Respiration 2020;99:577–588.

Şekil ve Tablolar; 2022 ESC Pulmoner Hipertansiyon Tanı ve Tedavi Kılavuzu