Prof. Dr. Meral Topçu ve Uzm. Dr. Elif Perihan Öncel’den Lafora Hastalığı Hakkında Bilgilendirme
Lafora Hastalığı nedir?
Lafora hastalığı, genellikle ergenlik döneminde başlayan, ilerleyici seyir gösteren, otozomal resesif kalıtılan ve progresif miyoklonik epilepsiler (PME) grubunda yer alan nadir bir nörodejeneratif epilepsi sendromudur. Hastalık; tekrarlayıcı epileptik nöbetler, giderek artan miyokloniler, bilişsel gerileme ve ilerleyici motor disfonksiyon ile karakterizedir. Klinik tabloya zamanla ataksi (dengesiz yürüme), spastisite (kaslarda sertleşme), dizartri (konuşma bozukluğu), görme kaybı ve ağır nöropsikiyatrik belirtiler (depresyon, ilgisizlik, psikoz) eşlik edebilir.
Progresif miyoklonik epilepsiler grubunda Lafora hastalığı, hızlı ilerleyen ve klinik seyri en ağır sendromlardan biri olarak kabul edilir. Hastalar genellikle semptom başlangıcından sonraki yaklaşık 10 yıl içinde tam engellilik, vejetatif durum veya komplikasyonlardan (aspirasyon pnömonisi, status epileptikus) kaynaklanan ölümle karşılaşırlar. Bu yönüyle Lafora, yalnızca klinik bir epilepsi tablosu değil; aynı zamanda nöronal glikojen metabolizması bozukluklarının epilepsi ve nörodejenerasyonla ilişkisini anlamak için model bir hastalık niteliği taşır.
Progresif Miyoklonik Epilepsiler ve Lafora
Progresif miyoklonik epilepsiler; epilepsi, miyoklonus ve ilerleyici nörolojik bozulmanın birlikte izlendiği bir hastalık grubudur. Bu grup içinde birçok genetik hastalık benzeri bulgular yapabilir.
Lafora hastalığını PME grubu içinde ayıran temel özellikler şunlardır:
– Daha önce sağlıklı bireylerde ergenlikte (11-18 yaş) ani başlangıç.
– İlaçlara dirençli ve fotosensitif (ışığa duyarlı) miyoklonik epilepsi.
– Hızlı bilişsel ve motor kötüleşme (demans).
– Belirgin metabolik (glikojen ilişkili) ve hücresel bulgular (Lafora cisimcikleri).
Lafora hastalığı neden olur?
Lafora hastalığı, hücresel glikojen metabolizmasının bozulmasına bağlı gelişen bir depo hastalığıdır. Hastalığın temelinde iki ana gen bulunur:
–EPM2A → laforin (çift özgüllü bir glikojen fosfataz) kodlar.
–PM2B (NHLRC1) → malin (bir E3 ubiquitin ligaz) kodlar.
–PRMD8 (yakın zamanda keşfedilen): Laforin ve malinin çekirdeğe taşınmasından sorumlu proteini kodlar. Mutasyonları erken başlangıçla ilişkilidir.
Bu mutasyonların ortaya çıkması halinde glikojen molekülünün sinir hücreleri içerisinde sağlam bir yapıda kalması ve anormal yapıların hücrelerden temizlenmesini sağlayan sistem bozulur; bunun sonucunda hücre içerisinde anormal glikojen birikimi görülür, bu partiküller Lafora cisimcikleri olarak adlandırılan cisimcikler halinde çökelir ve birikir. Birikim başta nöronlar ve diğer beyin hücreleri ile karaciğer, kas, ter bezi epitelinde ve kalp kasında görülür. Bu birikim hücre için toksiktir ve hücreler işlevlerini düzgün yapamaz hale gelir. Zaman içerisinde nöron ölümü, nörodejenerasyon ve aşırı nöronal uyarılabilirlik (epilepsi nöbetleri) ortaya çıkar.
Lafora Hastalığı ne zaman görülür?
Başlangıç Dönemi (Ergenlik):
Hastalar genellikle 12-17 yaşları arasında, daha önce normal gelişim gösterirken ilk kez epileptik nöbetle başvurur. İlk bulgular çoğu zaman:
– Jeneralize tonik-klonik nöbetler
– Fotosensitif (ışığa duyarlı) miyoklonik sıçramalar veya nöbetler
– Okul performansında ani düşüş (erken bilişsel gerileme belirtisi)
İlerleyici Faz:
Hastalık ilerledikçe tabloya şunlar eklenir:
– Sık, şiddetli, yaygın ve kontrolü zor miyokloniler (istirahatte bile, uykuyla kaybolur)
– Epileptik nöbetlerde çoklu ilaç direnci
– Belirgin demans: Dikkat, bellek ve yürütücü işlevlerde hızlı bozulma
– Ataksi (dengesiz yürüme), dizartri (konuşma bozukluğu)
– Oksipital nöbetler (geçici körlük, görsel halüsinasyonlar)
Geç Dönem:
İleri evrede:
– Belirgin bilişsel gerileme (ağır demans)
– Spastisite (kaslarda sertleşme), yutma güçlüğü (disfaji).
– Kortikal körlük
– Günlük yaşam aktivitelerinde tam bağımlılık (tekerlekli sandalye/yatak bağımlılığı)
– Nöropsikiyatrik semptomlar (psikoz, şiddetli depresyon)
– Status epileptikus atakları sıklaşır. Klinik seyir ilerleyici ve geri dönüşsüzdür.
Elektroensefalografi (EEG) ve Nörogörüntüleme Bulguları (MRG)
Elektroensefalografi (EEG): EEG, tanı ve izlemde kritik öneme sahiptir. Hastalığın evresine göre değişkenlik gösterir:
Erken Evre: Beynin arka bölgesinde daha baskın ortaya çıkan (arka dominant) alfa ritim kaybı, yaygın yavaşlama
İlerleyici Evre:Yaygın, düzensiz, asimetrik, diken-dalga ve çoklu diken dalga aktiviteleri (ön bölgelerde belirgin epileptik anormaliler)
Fotosensitivite (ışık uyarımı ile epileptiform anormalilerin tetiklenmesi) çok karakteristiktir.
Geç Evre: Zemin aktivitesinde belirgin yavaşlama üzerine sürekli veya sık aralıklı anormal dalgalar izlenir.
Nörogörüntüleme Bulguları (MRG): Beyin MGR, erken evrelerde çoğunlukla normaldir. Hastalık ilerledikçe yaygın kortikal (beyin kabuğu) ve serebellar (beyincik) hacim kaybı görülebilir.
Tanı Yaklaşımı ve Genetik Doğrulama
Kesin tanı klinik şüphe ve genetik analizlerle yapılır. Önceleri koltuk altı biopsisi ile Lafora cisimcikleri araştırılırdı. Günümüzde genetik araştırmalarla kesin tanı konulmaktadır.
Ayrıca elektrofizyolojik testler de yardımcı olabilmektedir.
Tedavi / Yönetim
Hastalığı tamamen ortadan kaldıran bir tedavi yaklaşımı henüz bulunamamıştır. Tedavi yaklaşımında semptomların iyileştirilmesi, destekleyici tedaviler ve destek bakımları amaçlanmıştır. Nöbet sıklığını ve şiddetini azaltmak, miyokloniyi kontrol altına almak, komplikasyonları önlemek ve hastanın yaşam kalitesini mümkün olduğunca korumak temel hedeftir. Sık nöbet geçirme hasta bireyin hem günlük yaşam kalitesini bozmakta hem de bilişsel fonksiyonlarında kötüleşmeyi hızlandırmaktadır. Bu amaçla iyi nöbet kontrolü temel hedef tedavilerden birisi olup bu amaçla kullanılabilen birçok epilepsi ilaçları kullanılmaktadır.
Destekleyici ve Multidisipliner Bakım:
– Fizyoterapi ve Rehabilitasyon: Kas gücünü, dengeyi ve mobiliteyi korumak, kontraktürleri önlemek
– Konuşma ve Yutma Terapisi
– Beslenme Desteği: Yutma güçlüğü gelişirse beslenme tüpü (PEG) gerekebilir. Ketojenik diyetin etkinliği kanıtlanmamıştır.
– Psikiyatrik ve Psikolojik Destek: Hasta ve aile için depresyon, kaygı ve yas danışmanlığı
– Solunum Yönetimi: Aspirasyon pnömonisi riskine karşı önlemler
Prognoz ve Genetik Danışmanlık
Lafora Hastalığının prognozu kötüdür. Ortalama sağkalım semptom başlangıcından sonra yaklaşık 10 yıldır. Başlangıç yaşının daha küçük olması (özellikle <18) olumsuz bir faktördür.
Lafora hastalığı çekinik genle geçer. Bu, hastalığın ortaya çıkması için hem anneden hem de babadan gelen iki kopya gende de (EPM2A veya NHLRC1) mutasyon olması gerektiği anlamına gelir.
Taşıyıcı ebeveynler sağlıklıdır, ancak her gebelikte:
-Etkilenen bireyin ebeveynleri zorunlu taşıyıcı (heterozigot) olması nedeniyle;
-Her yeni doğacak çocukta %25 hastalık, %50 taşıyıcılık, %25 sağlıklı olma ihtimali vardır.
-Kardeşlerde tarama ve prenatal genetik tanı mümkündür.
-Ailevi vakalarda mutlaka genetik danışmanlık verilmelidir.
Sonuç
Klinik olarak yıkıcı seyri Lafora hastalığını acil tedavi geliştirme ihtiyacının en yüksek olduğu nadir hastalıklardan biri yapar. Mevcut hastalık izlemi ve yönetimi multidisipliner, destekleyici ve semptomatik bakıma dayanır. Sağlık ekibinin (çocuk nörologları, çocuk doktorları, hemşire, fizyoterapist, genetik danışman, psikolog vb.) koordineli çalışması, bu zorlu süreçte hasta ve ailesinin yaşam kalitesini optimize etmenin temelidir.
Ailelere Öneriler:
Genetik tanı ve danışmanlık
- Tanı konduktan sonra aile mutlaka tıbbi genetik uzmanına yönlendirilmelidir. Danışmanlıkta; kalıtım şekli, tekrarlama riski, taşıyıcılık testleri ve prenatal tanı seçenekleri detaylıca anlatılmalıdır.
- Hastanın sağlıklı kardeşlerine taşıyıcılık testi önerilmeli, taşıyıcı oldukları tespit edilirse, ileride çocuk sahibi olmak istediklerinde eşlerine de tarama yapılması gerekir.
- Hastalığın yaygın olduğu bölgelerde veya akraba evliliği varsa, geniş aile bireylerine de genetik danışmanlık önerilebilir.
- Doğum öncesi tanı (Prenatal Tanı) seçenekleri mevcuttur: Ailedeki mutasyonlar biliniyorsa, gebelik sırasında bebeğin hasta olup olmadığı tespit edilebilir.
- Ttüp bebek yöntemi kullanılarak, sadece sağlıklı embriyoların transferi sağlanabilir. Bu, hastalığın ailede tekrarlamasını önlemede en etkili yöntemdir.
Hastalığın Seyri ve Bakım Planlaması:
- Aileye hastalığın ilerleyici doğası, ortalama seyir süresi ve bakım ihtiyaçları (nöbet yönetimi, rehabilitasyon, palyatif bakım) hakkında gerçekçi bilgi verilmelidir.
- Sosyal destek (engelli raporu, evde bakım hizmetleri, maddi yardımlar) için yönlendirme yapılmalıdır.
- Psikolojik destek ve aile danışmanlığı önerilmelidir.
- Nadir hastalıklarla ilgili hasta dernekleri ve destek gruplarına (ülkemiz ve uluslararası) yönlendirmek, ailenin yalnız hissetmemesi ve bilgi paylaşımı için çok değerlidir.
- Aile, deneysel çalışmaları hakkında bilgilendirilmeli ve uygun merkezlere yönlendirilmelidir. Bu hem umut aşılar hem de bilimin ilerlemesine katkı sağlar.
Kaynaklar
- Minassian, B. A. (2012). Lafora disease: Mechanisms, models, and therapeutic prospects. The Lancet Neurology, 11(10), 889–898. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(12)70184-5
- Franceschetti, S., & Avanzini, G. (2016). Progressive myoclonic epilepsies: Clinical and neurophysiological aspects. Epilepsia, 57(Suppl 2), 17–26. https://doi.org/10.1111/epi.13363
- Turnbull, J., Girard, J. M., Lohi, H., Chan, E. M., Wang, P., Tiberia, E., Minassian, B. A. (2010). Early-onset Lafora body disease. Brain, 133(2), 453–463. https://doi.org/10.1093/brain/awp299
- Ganesh, S., Delgado-Escueta, A. V., Sakamoto, T., Avila, M. R., Machado-Salas, J., Hoshii, Y., & Yamakawa, K. (2002). Targeted disruption of the Epm2a gene causes formation of Lafora inclusion bodies, neurodegeneration, and epilepsy. Human Molecular Genetics, 11(11), 1251–1262. https://doi.org/10.1093/hmg/11.11.1251
- Gentry, M. S., Guinovart, J. J., & Minassian, B. A. (2018). Glucan phosphatases and Lafora disease. Molecular Aspects of Medicine, 46, 23–34. https://doi.org/10.1016/j.mam.2015.09.002
- Pretto, D. I., et al. (2020). Antisense oligonucleotide therapy in a mouse model of Lafora disease. Science Translational Medicine, 12(537), eaay6756. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aay6756
- GeneReviews®. (2023). Lafora disease. University of Washington, Seattle. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1389/
- Ibrahim F, Murr NI. Lafora Disease. 2024 Feb 29. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan–. PMID: 29489177.
- Assenza G, Nocerino C, Tombini M, Di Gennaro G, D’Aniello A, Verrotti A, Marrelli A, Ricci L, Lanzone J, Di Lazzaro V, Bilo L, Coppola A. Perampanel Improves Cortical Myoclonus and Disability in Progressive Myoclonic Epilepsies: A Case Series and a Systematic Review of the Literature. Front Neurol. 2021 Mar 24;12:630366. doi: 10.3389/fneur.2021.630366. PMID: 33841303; PMCID: PMC8024635.
